Żelazo – czyli jak utrzymać żelazne zdrowie i nie dać się anemii

ROLA ŻELAZA W ORGANIZMIE

Żelazo spełnia w organizmie wiele ważnych funkcji, bierze udział w różnych procesach metabolicznych, m.in. w syntezie DNA, w syntezie i budowie hemoglobiny oraz krwinek czerwonych, w transporcie tlenu, w wytwarzaniu energii w mitochondriach oraz w szeregu procesów enzymatycznych. Zapewnia także prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego i utrzymanie prawidłowego metabolizmu glukozy [1–8]. Żelazo wpływa także znacząco na metabolizm cholesterolu w organizmie i bierze udział w procesach detoksykacji wątroby. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) niedokrwistość z niedoboru żelaza – anemia (IDA) dotyka aż 30% populacji [9]. Szacuje się, że na IDA choruje blisko 1,3 miliarda osób, w przeważającej części spotykana jest w krajach nieuprzemysłowionych, o niskiej świadomości żywieniowej [10,11]. IDA z większą częstotliwością występuje u dzieci oraz kobiet, chociaż są także przypadki, w których dotyka także mężczyzn [12]. Ludzki organizm zawiera 3-5 g żelaza. Większość żelaza znajduje się w hemoglobinie krwinek czerwonych (2-4 g), jako postać zapasowa (ferrytyna, hemosyderyna) – (1-1,5 g), w mioglobinie (100-300 mg), pozostała część znajduje się w enzymach [13]. W organizmie żelazo występuje w dwóch postaciach: w postaci krążącej we krwi i transportowanej przez transferynę lub w postaci związanej z białkami – ferrytyną i hemosyderyną [14,15].

GŁÓWNE POSTACIE ŻELAZA WYSTĘPUJĄCE W ŻYWNOŚCI – CO POLEPSZA, A CO UTRUDNIA ICH WCHŁANIANIE

Wchłanianie żelaza hemowego z pożywienia wynosi około 15-30%, natomiast żelaza niehemowego 5-10%. Na proces wchłaniania znaczący wpływ ma nie tylko rodzaj pożywienia będącego źródłem żelaza, ale także obecność czynników żywieniowych, które mogą polepszać lub pogarszać jego wchłanianie [16–18]. Żelazo występujące w żywności może mieć postać żelaza hemowego lub niehemowego. Żelazo hemowe powstaje z hemoglobiny (Hb) oraz mioglobiny, jest łatwo przyswajalne przez organizm, a jego głównym źródłem są produkty pochodzenia zwierzęcego, głównie mięso, podroby, ryby oraz jaja. Żelazo niehemowe ma znacznie gorszą biodostępność i jest w mniejszym stopniu przyswajane przez organizm, jego głównym źródłem są produkty pochodzenia roślinnego oraz zwierzęcego. Przyczyną gorszej przyswajalności żelaza niehemowego jest obecność w żywności różnych związków, takich jak: fityniany, szczawiany, polifenole oraz garbniki, które utrudniają wchłanianie żelaza. Fityniany występują głównie w roślinach strączkowych, orzechach i produktach z pełnego ziarna, można zneutralizować ich niekorzystny wpływ poprzez pieczenie, moczenie oraz zakwaszanie. Polifenole wiążą żelazo w jelicie uniemożliwiając jego absorpcję, są obecne głównie w herbacie oraz w czerwonym winie. Także niektóre związki występujące w kawie obniżają wchłanianie żelaza. Kolejnymi czynnikami zmniejszającymi wchłanianie żelaza z pożywienia są pierwiastki: wapń (Ca), magnez (Mg), fosfor (P) oraz kazeina. Negatywny wpływ na pobieranie żelaza niehemowego ma także stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) oraz antybiotyków [19–26]. Odwrotne, korzystne działanie, sprzyjające lepszej absorpcji żelaza wykazuje spożycie mięsa, ryb, drobiu, kwasu askorbinowego, kwasu foliowego, β-karotenoidów, kwasów organicznych (cytrynowy, jabłkowy, mlekowy, winowy), kwasu erytrobowego, które polepszają proces wchłania żelaza z pożywienia. Pokarmy fermentowane kwasem mlekowym mogą również poprawiać wchłanianie żelaza niehemowego. W mięsie, szczególnie w drobiu oraz w rybach występuje czynnik MFP, który jest peptydem zawierającym cysteinę, wpływającym na zwiększone wchłanianie żelaza [18,27–33].

ZAPOTRZEBOWANIE NA ŻELAZO ZMIENIA SIĘ WRAZ Z WIEKIEM

Podaż żelaza z dietą powinna pokrywać wszystkie niezbędne potrzeby organizmu, które wynikają ze wzrostu organizmu, zwiększenia objętości krwi oraz hemoglobiny, ze strat, które są skutkiem cyklu menstruacyjnego, wzrostu zawartości żelaza niewchodzącego do puli zapasowej w tkankach (2, 47, 48). Na każdym etapie życia zapotrzebowanie na żelazo jest na innym poziomie. W momencie urodzenia się, noworodek ma odpowiednie zapasy żelaza i bardzo wysokie stężenie hemoglobiny, natomiast od drugiego półrocza życia należy zadbać o dostarczanie dziecku żelaza wraz z dietą. Po okresie noworodkowym, kolejny wzrost zapotrzebowania na żelazo przypada na okres dojrzewania. Powodem jest występowanie u dziewcząt miesiączki, a u chłopców zwiększonego stężenia hemoglobiny. Kolejnym bardzo ważnym etapem jest okres ciąży, gdzie zwiększone zapotrzebowanie na żelazo wynika z konieczności pokrycia potrzeb tkanek płodu, łożyska i zwiększającej się masy hemoglobiny, szczególnie w II i III trymestrze ciąży. Natomiast u kobiet karmiących piersią średnie zapotrzebowanie organizmu na żelazo wynika ze strat tego składnika z wydzielanym mlekiem. Jest to jednak mniejsze zapotrzebowanie, ponieważ w tym czasie (6 miesięcy od porodu) kobieta nie ma menstruacji [34,35].

GŁÓWNE RODZAJE NIEDOKRWISTOŚCI

Najczęstszymi zaburzeniami metabolizmu żelaza są: niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość chorób przewlekłych oraz niedokrwistość z niedoboru żelaza oporna na żelazo (IRIDA). IRIDA jest bardzo rzadko spotykanym zaburzeniem o charakterze recesywnym, który spowodowany jest mutacją w genie TMPRSS6 [36–39].

Kryteria diagnostyczne IDA

Według WHO IDA stwierdza się, jeśli poziom Hb we krwi jest mniejszy niż 130 g/l u mężczyzn i 120 g/l u kobiet [9]. W przypadku kobiet w ciąży Hb poniżej 110 g/L przy poziomie ferrytyny <100 μg/l. W kryteriach diagnozy uwzględnia się także ferrytynę, która jest białkiem magazynującym żelazo w wątrobie i świadczy o stanie gospodarki żelazowej i zapasach żelaza w organizmie. Zaleca się, aby była ona na poziomie powyżej 45, najlepiej 50-70 μg/l, jest ona także białkiem ostrej fazy, zatem przy współistniejącym zapaleniu jej wartość powinna być mniejsza niż 100 ug/l [40,41]. W diagnostyce uwzględnia się także takie markery, jak: obniżony poziom żelaza oraz zmniejszone wysycenie żelaza i transferyny w surowicy krwi (TSAT), które jest bardzo ważnym biomarkerem dostępności żelaza. TSAT poniżej 20% i przeładowanie żelazem powyżej 40% wymaga diagnostyki w kierunku IDA [42,43].

Fazy niedoboru żelaza

• Wczesne wyczerpanie zapasów żelaza
  Jest to początkowy etap, w którym zmniejsza się ilość żelaza w organizmie, bez występowania istotnych zmian funkcjonalnych. Na tym etapie można zaobserwować zmiany wśród parametrów laboratoryjnych, m.in. zmniejsza się poziom ferrytyny, zwiększa się ilość transferyny i zdolność wiązania żelaza (TIBC).
  
• Wczesny funkcjonalny niedobór żelaza
  Zmniejsza się ilość żelaza potrzeba do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Na tym etapie nie rozwija się jeszcze niedokrwistość kliniczna, ale dochodzi do znaczącego zmniejszenia poziomu żelaza i wzrostu transferyny i spadku procentowego wysycenia transferyny. W układzie krążenia dominuje duża ilość wolnych protoporfiryn erytrocytów.
  
• Niedokrwistość z niedoboru żelaza
  Kliniczna manifestacja objawów, obserwuje się znaczące zmniejszenie poziomu Hb, krwinki czerwone zmieniają kształt oraz formę, przybierając postać mikrocytarną. Zaczynają pojawiać się problemy funkcjonalne, takie jak: upośledzona hematopoeza, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, osłabienie układu immunologicznego oraz zaburzona regulacja temperatury ciała [44,45].
  
• Bezwzględna niedokrwistość z niedoboru żelaza (Absolute ID)
  Pojawia się, gdy całkowicie wyczerpuje się zapas żelaza w erytrocytach i makrofagach.

OBJAWY NIEDOBORU ŻELAZA

Patofizjologia IDA jest zróżnicowana, zatem w zależności od przyczyny może dawać różne objawy. Stan obniżonego poziomu tlenu we krwi – hipoksemia może powodować duszność, bóle i zawroty głowy, bladość i suchość skóry, wypadanie włosów, łamliwość paznokci, kołatanie serca, tachykardię, zmęczenie oraz omdlenia. Nasilająca się hipoksemia może sprzyjać zmniejszonemu przepływowi krwi w jelitach, co prowadzi do zaburzonej motoryki przewodu pokarmowego, zespołu złego wchłaniania, redukcji masy ciała i dolegliwości żołądkowo-jelitowych [1,4,46,47]. Ponadto niedobór żelaza wraz z niedokrwistością prowadzi do występowania upośledzonych funkcji poznawczych, zaburzonego funkcjonowania hormonów tarczycy i neuroprzekaźników ośrodkowego układu nerwowego, zwiększonego ryzyka infekcji oraz podatności na stres [48–52].

ŻELAZO MOŻE BYĆ TAKŻE TOKSYCZNE

W przypadku żelaza dostarczanego z dietą występuje małe prawdopodobieństwo jego toksyczności i nadmiernego spożycia, ponieważ organizm ma wykształcone mechanizmy kontrolujące jego wchłanianie. Toksyczność może zostać stwierdzona u osób przyjmujących żelazo drogą doustną, np. w formie leków lub suplementów diety. Ostra toksyczność może powodować szereg działań niepożądanych, obejmujących zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego, także ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto może powodować uszkodzenie wątroby oraz nerek [53–55].

PRZYCZYNY NIEDOBORU ŻELAZA I NISKIEJ FERRYTYNY

Według danych opublikowanych przez WHO 50 % przypadków IDA spowodowane jest niedostatecznym spożyciem żelaza z pożywienia [16]. Zaburzone wchłanianie żelaza może wynikać z błędów dietetycznych, m.in. z powodu braku zachowania odstępu pomiędzy spożyciem kawy i herbaty. Znacząca utrata krwi spowodowaną krwawieniami z przewodu pokarmowego, cyklem miesiączkowym u kobiet, upośledzoną absorpcją żelaza oraz niską podażą tego pierwiastka wraz z dietą [3,56]. Wpływ na zaburzenia gospodarki żelazowej mają choroby przewodu pokarmowego, takie jak: zespół złego wchłaniania, celiakia, choroby zapalne jelit (Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), zespół przerostu flory bakteryjnej jelita cienkiego (SIBO), infekcje pasożytnicze, zakażenie Helicobacter Pylori, zapalenie żołądka, wrzody i nadżerki żołądka, krwawienia z górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego, niedożywienie, nowotwory, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła choroba nerek. Niedostateczne wydzielanie kwasu solnego w żołądku i tym samym zbyt niskie pH uniemożliwiają rozpuszczenie się soli żelaza i ich efektywne wchłonięcie w jelicie. Przyczyną IDA może być także stosowanie leków przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych, przeciwdepresyjnych, inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2, doustnych leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej w okresie menopauzy. Zwiększone ryzyko IDA występuje u osób po zabiegach chirurgicznych, po operacji bariatrycznej oraz w ciąży, gdzie występuje zwiększone zapotrzebowanie na żelazo. Ponadto IDA bardzo często występuje u osób stosujących dietę wegetariańską czy wegańską. U niemowląt i dzieci w wieku przedszkolnym IDA występuje w mechanizmie związanym z szybkim wzrostem i zwiększonym zapotrzebowaniem na ten pierwiastek w tym czasie [4,14,52,57].

STRATEGIE MAJĄCE NA CELU ZWIĘKSZENIE WCHŁANIANIA ŻELAZA

W celu zminimalizowania ryzyka IDA należy wprowadzić do diety żywność, która jest dobrym źródłem żelaza, w tym także produkty żywnościowe fortyfikowane żelazem [58]. Niestety technolodzy żywności opiniują, że żelazo jest najtrudniejszym pierwiastkiem do wzbogacania żywności, ponieważ ulega bardzo szybkim reakcjom z innymi substancjami, powodując niekorzystne zmiany organoleptyczne produktów. Przy produkcji żywności fortyfikowanej wykorzystuje się dwie główne formy żelaza, mianowicie żelazne i żelazowe. Alternatywą dla rozpuszczalnych soli żelaza są sole nierozpuszczalne, które nie powodują zmian sensorycznych produktu żywnościowego, ale ich mniejsza rozpuszczalność skorelowana jest z gorszą biodostępnością. Najnowszym odkryciem jest zastosowanie nanotechnologii, która może być skuteczną strategią wzbogacania żywności w żelazo. Zmniejszenie rozmiaru cząstki poprawia biodostępność żelaza i ułatwia jego rozpuszczanie w soku żołądkowym. Powszechnymi nanocząsteczkami stosowanymi w produkcji żywności są: nanocząstki tlenku żelaza, fosforanu żelaza, pirofosforanu żelaza, okso-wodorotlenku żelaza [59–61]. Korzystne działanie wykazuje także suplementacja laktoferyną, która jest białkiem naturalnie występującym w organizmie, w największych ilościach występuje w mleku kobiecym (w siarze), a także w wydzielinach ustrojowych, m.in. we łzach, ślinie, błonie śluzowej żołądka, a także w śledzionie, węzłach chłonnych, skórze i białych krwinkach. Badania naukowe udowadniają, że laktoferyna polepsza procesy trawienne w organizmie i zwiększa wchłanianie składników odżywczych, w tym wykazuje zdolność do wiązania żelaza. Przede wszystkim zwiększa przyswajanie żelaza i zmniejsza występowanie dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Istnieje wiele badań naukowych udowadniających, że jest regulatorem metabolizmu żelaza na poziomie komórek jelitowych. Oprócz korzystnego działania laktoferyny na gospodarkę żelazową, wykazuje także działanie przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, immunomodulujące, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe, prebiotyczne, wpływa korzystnie na funkcjonowanie nabłonka jelitowego oraz wzmacnia funkcje układu immunologicznego. Suplementacja laktoferyny zmienia profil bakterii jelitowych, stymulując liczebność bakterii z rodzaju Bifidobacterium [62,63]. Laktoferyna wpływa na funkcję bariery jelitowej, warunkując jej szczelność [64]. Badania naukowe udowadniają, że laktoferyna wykazuje działanie ochronne w otyłości, poprawia wskaźniki masy ciała oraz stężenie glukozy, zwiększając tym samym wrażliwość tkanek na działanie insuliny [65]. Korzystne działanie wspierające wchłanianie żelaza ma także celowana probiotykoterapia, szczególnie korzystny wpływ udowodniono dla szczepu Lactobacillus Plantarum 299V [66,67]. Ten konkretny szczep ma udowodnione naukowo działanie u osób z zespołem jelita drażliwego, wpływa na zmniejszenie dolegliwości żołądkowo-jelitowych, działa przeciwzapalnie i warunkuje utrzymanie homeostazy bakterii jelitowych [68].

ŻRÓDŁA ŻELAZA W DIECIE

Szczególnie ważne jest zadbanie o podaż żelaza wraz z dietą, z uwzględnieniem produktów będących jego dobrym źródłem. Są to m.in. produkty pochodzenia zwierzęcego, którymi są głównie podroby, szczególnie wątroba wieprzowa, wołowina, tłuste ryby (makrela, łosoś) oraz jaja (głównie żółtka). W przypadku produktów żywnościowych pochodzenia roślinnego warto zwrócić szczególną uwagę na odpowiednią podaż zielonych warzyw liściastych (szpinak, jarmuż, natka pietruszki), nasion roślin strączkowych, owoców jagodowych (czarna porzeczka, aronia, truskawki), cytrusowych oraz suszonych. Dobrym żywieniowym źródłem żelaza jest soczewica (8.6 mg/100 g), biała fasola (8 mg/100 g), szpinak (3 mg/100 g), ciecierzyca (2 mg/100 g), pomidory (2 mg/100 g), orzechy nerkowca (2 mg/100 g), brokuł (1.1 mg/100 g) oraz groch zielony (1 mg/100 g) [14,69].

komosa ryżowa – 70 g dostarcza 6,2 mg żelaza,

tofu naturalne – 180 g dostarcza 9,6 mg żelaza,

buraki czerwone – 300 g dostarcza 5,1 mg żelaza,

szpinak – 200 g dostarcza 5,6 g żelaza,

fasola biała – 100 g dostarcza 6,9 g żelaza,

soczewica zielona – 100 g dostarcza 6,5 mg żelaza

PRAKTYCZNE WSKAZÓWKI

1. Zaleca się łączenie produktów i posiłków bogatych w żelazo z witaminą C (np. dodawaj natkę pietruszki, paprykę do posiłku bogatego w żelazo)
2. Spożywaj zakwas z buraka lub sok z pokrzywy
3. Przynajmniej raz w tygodniu zjedz wątróbkę
4. Wspomagana suplementacja przy niedoborze żelaza: laktoferyna, probiotyki (szczególnie szczep Lactobacilus Plantarum 299v).

LECZENIE ANEMII

Wybór odpowiedniej metody leczenia IDA oraz drogi podania żelaza uwarunkowany jest kilkoma czynnikami, m.in. stopniem niedokrwistości, przyczyną, stanem klinicznym – obecnością chorób współistniejących oraz wiekiem. Doustna suplementacja żelaza solami żelaza (siarczan żelaza, glukonian, cytrynian, askorbinian, fumaran) powoduje u około 30-70% pacjentów dużo działań niepożądanych, takich jak: nudności, wymioty, biegunka, ciemne zabarwienie stolca oraz zaparcia. Jednak spośród wszystkich soli najlepszą biodostępność i tolerancję wykazuje siarczan żelaza. Większość preparatów do suplementacji żelaza jest dostępnych bez recepty. Pojawia się coraz więcej publikacji naukowych, udowadniających, że podawanie pacjentom niskich dawek żelaza jest skuteczniejsze, w porównaniu do rekomendowanych dziennych dawek (100-200 mg/dzień). 60 mg/dobę to minimalna dawka żelaza, która jest stosowana do suplementacji. Stosowanie większych dawek może powodować problemy z wchłanianiem żelaza, co może indukować niekorzystne zmiany składu mikroflory jelitowej, spadek ilości pożytecznych bakterii jelitowych (Bifidobacterium, Lactobacillus) oraz wzrost niekorzystnych (Enterobacteriaceae). Dysbioza jelitowa predysponuje do nasilenia stanu zapalnego w organizmie. Według badań naukowych dawkowanie żelaza co drugi dzień znacząco zwiększa efektywność leczenia osób z niedoborem żelaza, bez stwierdzonej klinicznie niedokrwistości [70–76]. Współcześnie naukowcy dążą do opracowania lepszych protokołów leczenia IDA, z wykorzystaniem związków, które byłby lepiej tolerowanie niż sole żelaza. Rozwiązaniem dla niektórych pacjentów nietolerujących suplementacji doustnej jest podaż dożylna. Podaż dożylna rekomendowana jest osobom, u których zmniejszone wchłanianie żelaza wynika z problemów żołądkowo-jelitowych (choroby zapalne jelit, zespół złego wchłaniania), jest efektem przebycia operacji bariatrycznej. Ponadto, wskazaniem do dożylnej terapii jest zdiagnozowana ciężka niedokrwistość, gdzie poziom Hb jest mniejszy niż 7-8 g/dl oraz gdy pacjent jest w ciężkim stanie klinicznym i wymaga szybkiego powrotu do zdrowia. The European Crohn’s and Colitis Organization [77] zaleca podaż dożylną żelaza wszystkim pacjentom z aktywną postacią choroby i Hb mniejszą niż 10g/dl oraz podaż doustną pacjentom w czasie remisji choroby i ze współistniejącą umiarkowaną niedokrwistością. Również pacjenci z IRIDA nie reagują pozytywnie na suplementację doustną, zatem głównym wskazaniem w ich przypadku jest podanie żelaza dożylnie. Żelazo podawane dożylnie generuje mniej objawów niepożądanych i jest skuteczniejsze w porównaniu do suplementacji doustnej. Dodatkowym atutem podaży dożylnej jest szybkie dostanie się do miejsca działania i brak negatywnego wpływu na mikrobiom jelitowy[1,70,78–81].

PODSUMOWANIE

Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym do życia każdego człowieka, jest bardzo ważnym komponentem wielu elementów układu krwiotwórczego, m.in. jest składnikiem cząstek hemoglobiny oraz mioglobiny, zatem odgrywa istotną rolę w transporcie tlenu. Występuje w dwóch głównych postaciach: hemowej oraz niehemowej. W skali globalnej IDA jest poważnym problemem zdrowotnym, najczęściej występuje u osób nieprawidłowo odżywiających się lub mających jednostki chorobowe utrudniające absorpcję żelaza. W przypadku IDA niezwykle ważna jest wczesna diagnostyka oraz wprowadzenie odpowiedniego leczenia idealnie dopasowanego do stanu klinicznego pacjenta. Istnieje kilka terapii mających na celu uzupełnienie niedoborów żelaza w organizmie. Pierwszym z nich jest naturalna próba dostarczenia żelaza wraz z pożywieniem. Gdy postępowanie okaże się niewystarczające, rozpoczyna się kolejny etap polegający na wdrożeniu suplementacji doustnej lub dożylnej w zależności od wskazań lekarskich. Obiecującym i przyszłościowym rozwiązaniem jest wykorzystanie technik oferowanych przez nanotechnologię. Na podstawie badań naukowych nanocząstki żelaza mogą stanowić skuteczne narzędzie do walki z problemem niedoboru żelaza na całym świecie.

Bibliografia:

1. Lopez, A.; Cacoub, P.; Macdougall, I.C.; Peyrin-Biroulet, L. Iron deficiency anaemia. Lancet 2016, 387, 907–916, doi:10.1016/S0140-6736(15)60865-0.
2. Crielaard, B.J.; Lammers, T.; Rivella, S. Targeting iron metabolism in drug discovery and delivery. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 400–423, doi:10.1038/nrd.2016.248.
3. Shokrgozar, N.; Golafshan, H.A. Molecular perspective of iron uptake, related diseases, and treatments. BLOOD Res. 2019, 54, 10–16, doi:10.5045/br.2019.54.1.10.
4. Kumar, A.; Sharma, E.; Marley, A.; Samaan, M.A.; Brookes, M.J. Iron deficiency anaemia: pathophysiology, assessment, practical management. BMJ Open Gastroenterol. 2022, 9, e000759, doi:10.1136/bmjgast-2021-000759.
5. Chow, A.; Huggins, M.; Ahmed, J.; Hashimoto, D.; Lucas, D.; Kunisaki, Y.; Pinho, S.; Leboeuf, M.; Noizat, C.; van Rooijen, N.; et al. CD169+ macrophages provide a niche promoting erythropoiesis under homeostasis and stress. Nat. Med. 2013, 19, 429–436, doi:10.1038/nm.3057.
6. Ramos, P.; Casu, C.; Gardenghi, S.; Breda, L.; Crielaard, B.J.; Guy, E.; Marongiu, M.F.; Gupta, R.; Levine, R.L.; Abdel-Wahab, O.; et al. Macrophages support pathological erythropoiesis in polycythemia vera and β-thalassemia. Nat. Med. 2013, 19, 437–445, doi:10.1038/nm.3126.
7. Coad, J.; Pedley, K. Iron deficiency and iron deficiency anemia in women. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2014, 74, 82–89, doi:10.3109/00365513.2014.936694.
8. Fernández-Real, J.M.; McClain, D.; Manco, M. Mechanisms Linking Glucose Homeostasis and Iron Metabolism Toward the Onset and Progression of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2015, 38, 2169–2176, doi:10.2337/dc14-3082.
9. World Health Organisation . Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitam. Miner. Nutr. Inf. Syst. 2011.
10. Prentice, A.M.; Mendoza, Y.A.; Pereira, D.; Cerami, C.; Wegmuller, R.; Constable, A.; Spieldenner, J. Dietary strategies for improving iron status: balancing safety and efficacy. Nutr. Rev. 2017, 75, 49–60, doi:10.1093/nutrit/nuw055.
11. Kassebaum, N.J.; Jasrasaria, R.; Naghavi, M.; Wulf, S.K.; Johns, N.; Lozano, R.; Regan, M.; Weatherall, D.; Chou, D.P.; Eisele, T.P.; et al. A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010. Blood 2014, 123, 615–624, doi:10.1182/blood-2013-06-508325.
12. Bathla, S.; Arora, S. Prevalence and approaches to manage iron deficiency anemia (IDA). Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2021, 1–14, doi:10.1080/10408398.2021.1935442.
13. Niepel, D.; Klag, T.; Malek, N.P.; Wehkamp, J. Practical guidance for the management of iron deficiency in patients with inflammatory bowel disease. Therap. Adv. Gastroenterol. 2018, 11, 175628481876907, doi:10.1177/1756284818769074.
14. Mahadea, D.; Adamczewska, E.; Ratajczak, A.E.; Rychter, A.M.; Zawada, A.; Eder, P.; Dobrowolska, A.; Krela-Kaźmierczak, I. Iron Deficiency Anemia in Inflammatory Bowel Diseases—A Narrative Review. Nutrients 2021, 13, 4008, doi:10.3390/nu13114008.
15. Yokoi, K. Investigating the Essentiality and Requirements of Iron from the Ancient to the Present. Biol. Trace Elem. Res. 2019, 188, 140–147, doi:10.1007/s12011-018-1584-7.
16. De Benoist, B. World Health Organization. Centers for Disease Control and Prevention (U.S.). Worldwide Prevalence of Anaemia 1993–2005 of: WHO Global Database of Anaemia.; Geneva, Switzerland, 2008;
17. Haider, L.M.; Schwingshackl, L.; Hoffmann, G.; Ekmekcioglu, C. The effect of vegetarian diets on iron status in adults: A systematic review and meta-analysis. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 58, 1359–1374, doi:10.1080/10408398.2016.1259210.
18. Craig, W.J. Iron status of vegetarians. Am. J. Clin. Nutr. 1994, 59, 1233S-1237S, doi:10.1093/ajcn/59.5.1233S.
19. Hallberg, L.; Rossander, L.; Skånberg, A.B. Phytates and the inhibitory effect of bran on iron absorption in man. Am. J. Clin. Nutr. 1987, 45, 988–996, doi:10.1093/ajcn/45.5.988.
20. Disler, P.B.; Lynch, S.R.; Charlton, R.W.; Torrance, J.D.; Bothwell, T.H.; Walker, R.B.; Mayet, F. The effect of tea on iron absorption. Gut 1975, 16, 193–200, doi:10.1136/gut.16.3.193.
21. Śliwińska, A.; Luty, J.; Aleksandrowicz-Wrona, E.; Małgorzewicz, S. Iron status and dietary iron intake in vegetarians. Adv. Clin. Exp. Med. 2018, 27, 1383–1389, doi:10.17219/acem/70527.
22. Zijp, I.M.; Korver, O.; Tijburg, L.B.M. Effect of Tea and Other Dietary Factors on Iron Absorption. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2000, 40, 371–398, doi:10.1080/10408690091189194.
23. Agnoli, C.; Baroni, L.; Bertini, I.; Ciappellano, S.; Fabbri, A.; Papa, M.; Pellegrini, N.; Sbarbati, R.; Scarino, M.L.; Siani, V.; et al. Position paper on vegetarian diets from the working group of the Italian Society of Human Nutrition. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017, 27, 1037–1052, doi:10.1016/j.numecd.2017.10.020.
24. Davidsson, L. Approaches to Improve Iron Bioavailability from Complementary Foods. J. Nutr. 2003, 133, 1560S-1562S, doi:10.1093/jn/133.5.1560S.
25. Carpenter, C.E.; Mahoney, A.W. Contributions of heme and nonheme iron to human nutrition. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 1992, 31, 333–367, doi:10.1080/10408399209527576.
26. Hurrell, R.; Egli, I. Iron bioavailability and dietary reference values. Am. J. Clin. Nutr. 2010, 91, 1461S-1467S, doi:10.3945/ajcn.2010.28674F.
27. Gulec, S.; Anderson, G.J.; Collins, J.F. Mechanistic and regulatory aspects of intestinal iron absorption. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2014, 307, G397–G409, doi:10.1152/ajpgi.00348.2013.
28. Hallberg, L.; Hulthén, L. Prediction of dietary iron absorption: an algorithm for calculating absorption and bioavailability of dietary iron. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 1147–1160, doi:10.1093/ajcn/71.5.1147.
29. Gillooly, M.; Bothwell, T.H.; Torrance, J.D.; MacPhail, A.P.; Derman, D.P.; Bezwoda, W.R.; Mills, W.; Charlton, R.W.; Mayet, F. The effects of organic acids, phytates and polyphenols on the absorption of iron from vegetables. Br. J. Nutr. 1983, 49, 331–342, doi:10.1079/BJN19830042.
30. Fidler, M.C.; Davidsson, L.; Zeder, C.; Hurrell, R.F. Erythorbic acid is a potent enhancer of nonheme-iron absorption. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 99–102, doi:10.1093/ajcn/79.1.99.
31. Craig, W.J.; Mangels, A.R.; Fresán, U.; Marsh, K.; Miles, F.L.; Saunders, A. V.; Haddad, E.H.; Heskey, C.E.; Johnston, P.; Larson-Meyer, E.; et al. The Safe and Effective Use of Plant-Based Diets with Guidelines for Health Professionals. Nutrients 2021, 13, 4144, doi:10.3390/nu13114144.
32. Taylor, P.G.; Martínez-Torres, C.; Romano, E.L.; Layrisse, M. The effect of cysteine-containing peptides released during meat digestion on iron absorption in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1986, 43, 68–71, doi:10.1093/ajcn/43.1.68.
33. Lynch, S.R.; Cook, J.D. INTERACTION OF VITAMIN C AND IRON. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1980, 355, 32–44, doi:10.1111/j.1749-6632.1980.tb21325.x.
34. Present Knowledge in Nutrition; Erdman, J.W., Macdonald, I.A., Zeisel, S.H., Eds.; Wiley, 2012; ISBN 9780470959176.
35. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc; National Academies Press: Washington, D.C., 2001; ISBN 978-0-309-07279-3.
36. Andrews, N.C. Disorders of Iron Metabolism. N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1986–1995, doi:10.1056/NEJM199912233412607.
37. Bowes, O.; Baxter, K.; Elsey, T.; Snead, M.; Cox, T. Hereditary hyperferritinaemia cataract syndrome. Lancet 2014, 383, 1520, doi:10.1016/S0140-6736(14)60484-0.
38. Finberg, K.E.; Heeney, M.M.; Campagna, D.R.; Aydınok, Y.; Pearson, H.A.; Hartman, K.R.; Mayo, M.M.; Samuel, S.M.; Strouse, J.J.; Markianos, K.; et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat. Genet. 2008, 40, 569–571, doi:10.1038/ng.130.
39. Silvestri, L.; Pagani, A.; Nai, A.; De Domenico, I.; Kaplan, J.; Camaschella, C. The Serine Protease Matriptase-2 (TMPRSS6) Inhibits Hepcidin Activation by Cleaving Membrane Hemojuvelin. Cell Metab. 2008, 8, 502–511, doi:10.1016/j.cmet.2008.09.012.
40. de Silva, A.D.; Mylonaki, M.; Rampton, D.S. Oral Iron Therapy in Inflammatory Bowel Disease: Usage, Tolerance, and Efficacy. Inflamm. Bowel Dis. 2003, 9, 316–320, doi:10.1097/00054725-200309000-00005.
41. Weiss, G. Anemia of Chronic Disorders: New Diagnostic Tools and New Treatment Strategies. Semin. Hematol. 2015, 52, 313–320, doi:10.1053/j.seminhematol.2015.07.004.
42. Jimenez, K.M.; Gasche, C. Management of Iron Deficiency Anaemia in Inflammatory Bowel Disease. Acta Haematol. 2019, 142, 30–36, doi:10.1159/000496728.
43. Gattermann, N.; Muckenthaler, M.U.; Kulozik, A.E.; Metzgeroth, G.; Hastka, J. The evaluation of iron deficiency and iron overload. Dtsch. Arztebl. Int. 2021, doi:10.3238/arztebl.m2021.0290.
44. Pfeiffer, C.M.; Looker, A.C. Laboratory methodologies for indicators of iron status: strengths, limitations, and analytical challenges. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 1606S-1614S, doi:10.3945/ajcn.117.155887.
45. Clark, S.F. Iron Deficiency Anemia. Nutr. Clin. Pract. 2008, 23, 128–141, doi:10.1177/0884533608314536.
46. Cappellini, M.D.; Comin-Colet, J.; de Francisco, A.; Dignass, A.; Doehner, W.; Lam, C.S.; Macdougall, I.C.; Rogler, G.; Camaschella, C.; Kadir, R.; et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am. J. Hematol. 2017, 92, 1068–1078, doi:10.1002/ajh.24820.
47. Çekiç, C.; İpek, S.; Aslan, F.; Akpınar, Z.; Arabul, M.; Topal, F.; Sarıtaş Yüksel, E.; Alper, E.; Ünsal, B. The Effect of Intravenous Iron Treatment on Quality of Life in Inflammatory Bowel Disease Patients with Nonanemic Iron Deficiency. Gastroenterol. Res. Pract. 2015, 2015, 1–5, doi:10.1155/2015/582163.
48. Ng, S.C.; Shi, H.Y.; Hamidi, N.; Underwood, F.E.; Tang, W.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Wu, J.C.Y.; Chan, F.K.L.; et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 2017, 390, 2769–2778, doi:10.1016/S0140-6736(17)32448-0.
49. McCann, J.C.; Ames, B.N. An overview of evidence for a causal relation between iron deficiency during development and deficits in cognitive or behavioral function. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 85, 931–945, doi:10.1093/ajcn/85.4.931.
50. Falkingham, M.; Abdelhamid, A.; Curtis, P.; Fairweather-Tait, S.; Dye, L.; Hooper, L. The effects of oral iron supplementation on cognition in older children and adults: a systematic review and meta-analysis. Nutr. J. 2010, 9, 4, doi:10.1186/1475-2891-9-4.
51. Andro, M.; Le Squere, P.; Estivin, S.; Gentric, A. Anaemia and cognitive performances in the elderly: a systematic review. Eur. J. Neurol. 2013, 20, 1234–1240, doi:10.1111/ene.12175.
52. Camaschella, C. Iron deficiency. Blood 2019, 133, 30–39, doi:10.1182/blood-2018-05-815944.
53. Hunt, J.R.; Roughead, Z.K. Adaptation of iron absorption in men consuming diets with high or low iron bioavailability. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 94–102, doi:10.1093/ajcn/71.1.94.
54. Han, O. Molecular mechanism of intestinal iron absorption. Metallomics 2011, 3, 103, doi:10.1039/c0mt00043d.
55. De la Cruz-Góngora, V.; Villalpando, S.; Shamah-Levy, T. Prevalence of anemia and consumption of iron-rich food groups in Mexican children and adolescents: Ensanut MC 2016. Salud Publica Mex. 2018, 60, 291, doi:10.21149/8824.
56. Goddard, A.F.; James, M.W.; McIntyre, A.S.; Scott, B.B. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut 2011, 60, 1309–1316, doi:10.1136/gut.2010.228874.
57. Chaparro, C.M.; Suchdev, P.S. Anemia epidemiology, pathophysiology, and etiology in low‐ and middle‐income countries. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2019, nyas.14092, doi:10.1111/nyas.14092.
58. FAO; WHO. Vitamin and Mineral Requirements in Human Nutrition.; Rome, Italy, 2004;
59. Mellican, R.I.; Li, J.; Mehansho, H.; Nielsen, S.S. The Role of Iron and the Factors Affecting Off-Color Development of Polyphenols. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2304–2316, doi:10.1021/jf020681c.
60. Kumari, A.; Chauhan, A.K. Iron nanoparticles as a promising compound for food fortification in iron deficiency anemia: a review. J. Food Sci. Technol. 2022, 59, 3319–3335, doi:10.1007/s13197-021-05184-4.
61. Arami, H.; Khandhar, A.; Liggitt, D.; Krishnan, K.M. In vivo delivery, pharmacokinetics, biodistribution and toxicity of iron oxide nanoparticles. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 8576–8607, doi:10.1039/C5CS00541H.
62. June, D.; Konstantin, A.T.; Lumbanradja, L.A.; Aryani, A.; Hengky, A. Lactoferrin as treatment for iron-deficiency anemia in children: a systematic review. Turk. J. Pediatr. 2023, 65, 543, doi:10.24953/turkjped.2022.670.
63. Ashraf, M.F.; Zubair, D.; Bashir, M.N.; Alagawany, M.; Ahmed, S.; Shah, Q.A.; Buzdar, J.A.; Arain, M.A. Nutraceutical and Health-Promoting Potential of Lactoferrin, an Iron-Binding Protein in Human and Animal: Current Knowledge. Biol. Trace Elem. Res. 2023, doi:10.1007/s12011-023-03658-4.
64. Conesa, C.; Bellés, A.; Grasa, L.; Sánchez, L. The Role of Lactoferrin in Intestinal Health. Pharmaceutics 2023, 15, 1569, doi:10.3390/pharmaceutics15061569.
65. Jańczuk, A.; Brodziak, A.; Czernecki, T.; Król, J. Lactoferrin—The Health-Promoting Properties and Contemporary Application with Genetic Aspects. Foods 2022, 12, 70, doi:10.3390/foods12010070.
66. Hoppe, M.; Önning, G.; Berggren, A.; Hulthén, L. Probiotic strain Lactobacillus plantarum 299v increases iron absorption from an iron-supplemented fruit drink: a double-isotope cross-over single-blind study in women of reproductive age. Br. J. Nutr. 2015, 114, 1195–1202, doi:10.1017/S000711451500241X.
67. Hoppe, M.; Önning, G.; Hulthén, L. Freeze-dried Lactobacillus plantarum 299v increases iron absorption in young females—Double isotope sequential single-blind studies in menstruating women. PLoS One 2017, 12, e0189141, doi:10.1371/journal.pone.0189141.
68. Niedzielin, K.; Kordecki, H.; Birkenfeld, B. A controlled, double-blind, randomized study on the efficacy of Lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable bowel syndrome. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001, 13, 1143–1147, doi:10.1097/00042737-200110000-00004.
69. United States Department of Agriculture Available online: https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/1104812/nutrients.
70. Tolkien, Z.; Stecher, L.; Mander, A.P.; Pereira, D.I.A.; Powell, J.J. Ferrous Sulfate Supplementation Causes Significant Gastrointestinal Side-Effects in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2015, 10, e0117383, doi:10.1371/journal.pone.0117383.
71. Cook, J.D.; Reddy, M.B. Efficacy of weekly compared with daily iron supplementation. Am. J. Clin. Nutr. 1995, 62, 117–120, doi:10.1093/ajcn/62.1.117.
72. Schrier, S.L. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood 2015, 126, 1971–1971, doi:10.1182/blood-2015-09-666511.
73. Cable, R.G.; Brambilla, D.; Glynn, S.A.; Kleinman, S.; Mast, A.E.; Spencer, B.R.; Stone, M.; Kiss, J.E. Effect of iron supplementation on iron stores and total body iron after whole blood donation. Transfusion 2016, 56, 2005–2012, doi:10.1111/trf.13659.
74. Zimmermann, M.B.; Chassard, C.; Rohner, F.; N’Goran, E.K.; Nindjin, C.; Dostal, A.; Utzinger, J.; Ghattas, H.; Lacroix, C.; Hurrell, R.F. The effects of iron fortification on the gut microbiota in African children: a randomized controlled trial in Côte d’Ivoire. Am. J. Clin. Nutr. 2010, 92, 1406–1415, doi:10.3945/ajcn.110.004564.
75. Jaeggi, T.; Kortman, G.A.M.; Moretti, D.; Chassard, C.; Holding, P.; Dostal, A.; Boekhorst, J.; Timmerman, H.M.; Swinkels, D.W.; Tjalsma, H.; et al. Iron fortification adversely affects the gut microbiome, increases pathogen abundance and induces intestinal inflammation in Kenyan infants. Gut 2015, 64, 731–742, doi:10.1136/gutjnl-2014-307720.
76. Elstrott, B.; Khan, L.; Olson, S.; Raghunathan, V.; DeLoughery, T.; Shatzel, J.J. The role of iron repletion in adult iron deficiency anemia and other diseases. Eur. J. Haematol. 2020, 104, 153–161, doi:10.1111/ejh.13345.
77. van Rheenen, P.F.; Aloi, M.; Biron, I.A.; Carlsen, K.; Cooney, R.; Cucchiara, S.; Cullen, G.; Escher, J.C.; Kierkus, J.; Lindsay, J.O.; et al. European Crohn’s and Colitis Organisation Topical Review on Transitional Care in Inflammatory Bowel Disease. J. Crohn’s Colitis 2017, 11, 1032–1038, doi:10.1093/ecco-jcc/jjx010.
78. Hershko, C.; Camaschella, C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood 2014, 123, 326–333, doi:10.1182/blood-2013-10-512624.
79. Macdougall, I.C.; Bock, A.H.; Carrera, F.; Eckardt, K.-U.; Gaillard, C.; Van Wyck, D.; Roubert, B.; Nolen, J.G.; Roger, S.D. FIND-CKD: a randomized trial of intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron in patients with chronic kidney disease and iron deficiency anaemia. Nephrol. Dial. Transplant. 2014, 29, 2075–2084, doi:10.1093/ndt/gfu201.
80. Nielsen, O.H.; Ainsworth, M.; Coskun, M.; Weiss, G. Management of Iron-Deficiency Anemia in Inflammatory Bowel Disease. Medicine (Baltimore). 2015, 94, e963, doi:10.1097/MD.0000000000000963.
81. Lee, T.; Clavel, T.; Smirnov, K.; Schmidt, A.; Lagkouvardos, I.; Walker, A.; Lucio, M.; Michalke, B.; Schmitt-Kopplin, P.; Fedorak, R.; et al. Oral versus intravenous iron replacement therapy distinctly alters the gut microbiota and metabolome in patients with IBD. Gut 2017, 66, 863–871, doi:10.1136/gutjnl-2015-309940.